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Once Upon a Time in... Hollywood zeigt Los Angeles im Jahre 1969: Seriendarsteller Rick Dalton befindet sich auf dem absteigenden Ast, denn der Ruhm seiner Hit-Serie „Bounty Law" verblasst mehr und mehr und die Angebote des Filmproduzenten Marvin Schwarz erscheinen ihm nicht attraktiv. Zu allem Überfluss zieht im Nachbarhaus auch noch der neue Star-Regisseur Roman Polanski mit seiner Frau, der Schauspielerin Sharon Tate, ein. Gemeinsam mit seinem Stuntdouble und besten Freund Cliff Booth versucht Dalton, in der Traumfabrik zu überleben und als Filmstar zu neuem Ruhm zu gelangen, während Hollywood kurz davor steht, von den Manson-Morden erschüttert zu werden.