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Scooby-Doos bisher größtes Abenteuer erzählt, wie Scooby und Shaggy sich kennenlernten und Freunde fürs Leben wurden, und wie sie sich den jungen Detektiven Fred, Velma und Daphne anschlossen, um Mystery Inc. zu gründen. Jetzt, nach hunderten von abgeschlossenen Fällen, treten Scooby und die Gang ihrer größten Herausforderung gegenüber: einer Verschwörung, den Geisterhund Cerberus auf die Menschheit loszulassen. Beim Versuch diese weltweite „Hundepokalypse“ zu stoppen, entdeckt die Gang Scoobys geheimes Vermächtnis und episches Schicksal.